| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 消化管癌による罹患率と死亡率／消化管癌を発見し、消化管癌の治療を開始するためのサーベイランス | 2 | 3A | 2B | 2 | AB | 9ABAB |
| 乳癌による罹患率と死亡率／乳癌を発見し、乳癌治療を開始するための画像サーベイランス | 2 | 3C | 2B | 3 | AB | 10CDAB |
| 状態：Peutz-Jeghers Syndrome
遺伝子：STK11 |
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|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | Peutz-Jeghers症候群（PJS）はまれながん症候群であり、がんの有病率に占める割合は小さいと思われる。特に、大腸癌（CRC）では、PJSの占める割合は0.01％未満である。PJSの人口有病率は約50,000人に1人と推定されている。 本邦での「小児・成人のための Peutz-Jeghers 症候群診療ガイドライン（2020 年版）」では、患者数は約 600～2400人と推測されると記載されている。また、日本人のPJS3家系6患者においてSTK11のシークエンス解析を行った結果、3家系全てで病的バリアントを認めた)。 | 1,2,3,4,5,J1,J2 |
| 臨床像（症候/症状） | PJSは、粘膜皮膚の色素沈着、消化管ポリープ、がんリスクの増加と関連している。粘膜皮膚の色素沈着は、口唇周囲や頬粘膜に暗青色から暗褐色の斑点として現れる。手指の色素沈着した斑点が見られることも一般的である。過誤腫性ポリープは小腸に最も多く発生するが、胃、大腸、さらには腎盂、気管支、胆嚢、鼻腔、膀胱、尿管などの腸管外にも発生することがある。PJS患者で最も一般的にリスクが高くなるのは、大腸癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌などの様々な上皮性腫瘍リスクである。女性では、良性腫瘍である輪状細管を伴う卵巣性索腫瘍や、まれに悪性化する子宮頸部腺腫のリスクがある。男性の場合は、性索腫瘍とセルトリ細胞型の精巣腫瘍のリスクがある。 | 1,2,3,4,5 6,7,8,9,10 |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） |
PJS患者の約45％は家族歴がない。粘膜皮膚の色素沈着は典型的なPJSの初発症状であり、小児期に現れ、典型的には思春期または成人期に消失するが、頬粘膜では消失しにくい。PJSに伴うポリープは、小児期には悪性化しない。ポリープに関連した症状（出血、貧血、腸重積、腸閉塞および腸梗塞による腹痛）は、10歳までに33％、20歳までに50％の症例で現れ、繰り返しの緊急開腹手術や腸切除を必要とすることがある。腸重積症の発症年齢の中央値は10～16歳であり、最も早い発症は1～5歳である。腸重積症の約95％は小腸で発生し、5％は大腸で発生する。性別による発癌リスクの違いは認められていない。PJSはどのような人種や民族でも発症する可能性がある。
がんと診断される平均年齢は42歳と推定され、何らかのがんと診断されるのは30歳までに5％、50歳までに31％、70歳までに85％とされる。 |
2,3,4,5,6 8,9,10 |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 | 初期診断後に疾患の程度を確定するためには、臨床遺伝医および／または遺伝カウンセラーとの相談が推奨される。(Tier 4) | 3 |
| PJSは稀な疾患であり、これらの患者の診断や管理は複雑であるため、専門チームや専門知識を有するセンターに紹介することを勧める。サーベイランスを開始する前に、いかなる初期症状も徹底的に評価する必要がある。PJSにおける様々なスクリーニング方法の有効性に関するデータは限られている。(Tier 2) | 11 | |
| 薬物療法による化学的予防は、高リスクの女性に対するガイドラインに従って提供されるべきである。(Tier 2) | 12 | |
| STK11病的バリアントを有する患者における薬理学的化学予防の有効性に関する直接的なエビデンスは認めなかった。乳癌、卵巣癌、関連癌（前立腺癌、膵臓癌）の家族歴に基づいてハイリスクと定義された患者、またはBRCA1/2および/またはTP53病的バリアントを保有する患者のエビデンスに基づいている。これらの集団において、2つの無作為化試験から得られた質の高いエビデンスによると、タモキシフェンを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも乳がんの発生率が低いことが示唆されている（RR=0.65、95%CI:0.56-0.74）。これらの試験のうち1つの長期追跡調査では、中央値で16年間にわたり、タモキシフェン投与群ですべての乳がんの発生が有意に減少した（HR=0.71、95％CI：0.60～0.83、p<0.0001）。しかし、乳がん特異的死亡率には有意な差は認めなかった（OR=1.19；95％CI：0.68～2.10；p=0.8）。(Tier 1) | 12, 13 | |
| サーベイランス | ベースラインの下部消化管内視鏡検査と上部消化管内視鏡検査が推奨され、ガイドラインに応じて8歳から10代前半で開始する。ポリープが見つかった場合は、2～3年ごと、さらに症状が出た場合にはそれ以前に検査を行う。ポリープが確認されない場合、18歳で再検査することを推奨するガイドラインもあれば、3年ごとに再検査することを推奨するガイドラインもある。18歳以降は、ガイドラインによって異なるが、2～3年ごとに繰り返す。50歳以降は、ガイドラインにもよるが、1～3年ごとに繰り返す。PJSの診断を受けた48家系63人のケースシリーズを評価した後ろ向き研究では、年齢の中央値は20歳であった（範囲3～59歳）。これらの患者のうち12人にベースラインの調査が行われ、残りの51人の患者は中央値10年（範囲2～41年）の683人年にわたって追跡調査が行われた。スクリーニングの結果、17人の患者に有意な胃十二指腸または大腸ポリープが発生していた。これらの患者には、39個の大腸ポリープと20個の大きな（1cm以上）胃十二指腸ポリープが検出された。この研究対象集団で消化管癌と診断された人はいなかった。 (Tier 2) | 2,4,5,7 10,11,14 |
| 小腸カプセル内視鏡検査（VCE）またはMR enterographyを8～10歳から実施することが推奨される。ポリープが存在する場合は、2～3年ごと、あるいは症状が出た場合はそれ以前に再検査を行う。ポリープが確認されなかった場合、18歳での再検査を推奨するガイドラインもあれば、ポリープが確認されたかどうかにかかわらず、2～3年ごとの再検査を推奨するガイドラインもある。18歳以降は、2～3年ごとに繰り返す（Tier2）。 | 2,4,5,7 10,11 |
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| 月1回から年1回の乳房自己検診（18歳から）が2つのガイドラインで推奨されている。年2回の乳房診察（ガイドラインによっては20～30歳から）と年1回の乳房画像診断（ガイドラインによっては20～35歳から）が推奨されている。乳房画像診断の方法はガイドラインによって異なるが、ほとんどのガイドラインではマンモグラフィーとMRIの併用が推奨されている。STK11病的バリアント保有者における乳がん検診の役割と結果については、現時点では十分なデータがないため、乳がんの生涯リスクが高い他の遺伝性乳がん症候群（BRCA1/2 病的バリアントによるものなど）で確立された前例に基づいて推奨されている。(Tier 2) | 2,4,5,7, 11,13,14 |
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| STK11 病原性バリアントを有する患者の乳癌サーベイランスの有効性に関する直接的なエビデンスは確認されなかった。ガイドラインで参照されているエビデンスは，BRCA1/2保有者または、乳がん家族歴のある人に関するものである。あるガイドラインは、以下に示す3つのエビデンスをもとに，乳がん家族歴のある50歳以下の女性のマンモグラフィーは効果的だとしているが，いずれもエビデンスの質は高くはない。①乳がん死亡率を検討した観察研究では、50歳以下の家族歴のある女性でマンモグラフィーによるサーベイランス中に乳がんと診断された女性と、類似した年齢で乳がんを発症したサーベイランスを実施していなかった女性とで比較すると、サーベイランスを実施していた女性の方が低かった（リードタイム調整済HR=0.24; 95% CI: 0.09-0.66）。②家族歴のある50歳未満の女性に対しマンモグラフィーによるサーベイランスを実施した場合の死亡推定モデル研究（診断時の予後、潜在的なリスクの研究）にて、サーベイランス実施群と同年齢のサーベイランス日実施コントロール群(他研究)で比較すると、サーベイランス実施群で10年死亡率が低かった（RR=0.80; 95% CI: 0.66-0.96）。③後方視的研究によると28-77歳で乳がんと診断されたBRCA1/2保因者でマンモグラフィーによるサーベイランスを実施した群は、サーベイランスを実施していない群（他研究の群）に比べて死亡率が低かった。(Tier 1) | 13 | |
| 造影剤を用いたMR胆管膵臓撮影（MRCP）や超音波内視鏡検査（EUS）が推奨され、ガイドラインに応じて30～35歳で開始し、1～2年ごとに繰り返し行う。開始年齢は、家系内での最も早い発症年齢に応じて、それよりも10歳若い年齢から開始すること等も検討されうる。このサーベイランスは，専門性の高いセンターで行うことをあるガイドラインは推奨している（Tier 2）。 | 2,4,5,7,14 | |
| ガイドラインよっては、出生時から10歳まで、毎年、精巣検査と女性化の変化の観察が推奨されている。12歳まで続けることを推奨しているガイドラインもあるが、中止する年齢を定めていないガイドラインもある。(Tier 2) | 2,4,5,7,14 | |
| パップスメアと骨盤検査は、18～25歳から毎年行うことが推奨されている。また、25歳から毎年、骨盤内超音波検査または経膣超音波検査を行うことが2つのガイドラインで推奨されている。(Tier 2) | 2,4,5,7,11 | |
| 患者は年1回の健康診断とヘモグロビン分析を受ける必要がある。(Tier2) | 2 | |
| 家族の疾患管理 | 記載なし | |
| 回避すべき事項 | ポリープの発生や癌のリスクを高める薬剤は記載されていない。(Tier4) | |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性遺伝形式 | 1,2,3,4,5 6,8,9,10,11 |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | STK11の病的バリアントの一般集団における頻度は不明である。PJS患者の80～96％がSTK11の病原性バリアントを持っていると推定されている。(Tier 3) | 1,2,3,4,5,10 |
| 浸透率 | 60-70歳までの累積がんリスクは、全がん37-93％、最も多い2種類のがんについては、消化器系がんで38-66％、婦人科系がんで13-18％と推定される。(Tier 1) | 2 |
| 累積腸重積リスクは小児期に50～68％と推定され、15～30％は10歳までに手術が必要となる。(Tier 3) | 10 | |
| 現在までに報告されているSTK11の病的バリアントを持つ全ての人が臨床症状を示している。(Tier 4) | 3 | |
| 癌種別の生涯リスクは 大腸39％、胃29％、小腸13％、膵臓11～36％、乳房32～54％、卵巣18～21％、子宮頸部10％、子宮9％、精巣9％、肺7～17％である。(Tier3) | 11 | |
| 消化管ポリープは88～100％の患者に発生する。(Tier3) | 4 | |
| 小児期に発症し、思春期や成人期に退色することもある粘膜皮膚の色素沈着は、95％以上の症例で見られる。(Tier 3) | 4 | |
| 相対リスク | 一般人口と比較した場合、全がんの相対リスクは9.9～18、消化器系がんは50.5、婦人科系および乳がんは20.3である。(Tier1) | 2,8 |
| 表現度 | 表現度にはばらつきがあるのが一般的である．例えば、PJSを持つ家系の罹患者の中には、ポリープや口唇周囲の色素沈着のみを有する者もいる。(Tier 4) | 3,6,9 |
| ポリープが最初に出現する年齢には、家系間の有意なばらつきが認められ、家系内のポリープの自然歴が子孫の重症度を予測しうる可能性が示唆されている。(Tier 3) | 3 | |
| STK11の病的バリアントの位置と遺伝子型-表現型の相関関係はない。(Tier 3) | 3,4,5 | |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の方法 | 現在のサーベイランス・ガイドラインは非常に集中的なものである。ここで紹介されているサーベイランス方法のいくつかは侵襲的であり、その実施頻度はPJS患者にとって負担となる。ある後方視的ケースシリーズでは、PJSの臨床診断を受け、スクリーニングを受けた63人の患者のうち、2cm以上のポリープを切除した後に穿孔が生じた2例が報告されている。 | 4,5 |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | 多くのPJS患者は、一般的に推奨されている乳がんや大腸癌のサーベイランス開始年齢よりもかなり前にがんを発症するため、PJS患者のがんが早期に発見される可能性は低くなる。また、一般の人々に推奨されている年1回の検査による定期的なモニタリングにはない、追加のがんに対するサーベイランスを受けることが推奨される。(Tier 2) | |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | STK11 遺伝学的検査は 2021 年 7 月現在、保険診療で実施することはできない。 遺伝子解析を受託している複数の遺伝子検査会社（衛生検査所）にて解析が可能（保険適用外）．方法はサンガーシークエンス法とMLPA法の組み合わせ，もしくはNGSによる生殖細胞系列遺伝子のパネル検査にSTK11が搭載されている． |
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参考文献
1.Dunlop MG. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polypolis, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome. Gut. (2002) 51 Suppl 5:V21-7.
2.van Lier MG, Wagner A, Mathus-Vliegen EM, Kuipers EJ, Steyerberg EW, van Leerdam ME. High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and surveillance recommendations. Am J Gastroenterol. (2010) 105(6):1258-64; author reply 1265.
3.TJ McGarrity, CI Amos, MJ Baker. Peutz-Jeghers Syndrome. 2001 Feb 23 [Updated 2016 Jul 14]. In: MP Adam, HH Ardinger, RA Pagon, et al., editors. GeneReviewsR [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1266
4.Syngal S, Brand RE, Church JM, Giardiello FM, Hampel HL, Burt RW. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. (2015) 110(2):223-62; quiz 263.
5.Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, Bertario L, Blanco I, Bulow S, Burn J, Capella G, Colas C, Friedl W, Moller P, Hes FJ, Jarvinen H, Mecklin JP, Nagengast FM, Parc Y, Phillips RK, Hyer W, Ponz de Leon M, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Tejpar S, Thomas HJ, Wijnen JT, Clark SK, Hodgson SV. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut. (2010) 59(7):975-86.
6.Online Medelian Inheritance in Man, OMIMR. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. PEUTZ-JEGHERS SYNDROME; PJS. MIM: 175200: 2019 Jun 25. World Wide Web URL: http://omim.org.
7.Vangala DB, Cauchin E, Balmana J, Wyrwicz L, van Cutsem E, Guller U, Castells A, Carneiro F, Hammel P, Ducreux M, van Laethem JL, Matysiak-Budnik T, Schmiegel W. Screening and surveillance in hereditary gastrointestinal cancers: Recommendations from the European Society of Digestive Oncology (ESDO) expert discussion at the 20th European Society for Medical Oncology (ESMO)/World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, June 2018. Eur J Cancer. (2018) 104:91-103.
8.Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, Goodman SN, Petersen GM, Booker SV, Cruz-Correa M, Offerhaus JA. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. (2000) 119(6):1447-53.
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10.Latchford A, Cohen S, Auth M, Scaillon M, Viala J, Daniels R, Talbotec C, Attard T, Durno C, Hyer W. Management of Peutz-Jeghers Syndrome in Children and Adolescents: A Position Paper From the ESPGHAN Polyposis Working Group. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2019) 68(3):442-452.
11.NCCN. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 3.2019. Publisher: NCCN. (2019) Accessed: 2020-01-09. Website: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
12.NCCN. Breast Cancer Risk Reduction. Version 1.2019. Publisher: NCCN. (2019) Accessed: 2020-01-09. Website: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast_risk.pdf
13.NICE. Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer. Publisher: NICE. (2019) Accessed: 2020-01-30. Website: https://www.nice.org.uk/guidance/cg164
14.Paluch-Shimon S, Cardoso F, Sessa C, Balmana J, Cardoso MJ, Gilbert F, Senkus E. Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening. Ann Oncol. (2016) 27(suppl 5):v103-v110.
J1．山本 博徳, 阿部 孝, 石黒 信吾, 内田 恵一, 川崎 優子, 熊谷 秀規, 斉田 芳久, 佐野 寧, 竹内 洋司, 田近 正洋, 中島 健, 阪埜 浩司, 船坂 陽子, 堀 伸一郎, 山口 達郎, 吉田 輝彦, 坂本 博次, 石川 秀樹, 岩間 毅夫, 岡﨑 康司, 斎藤 豊, 松浦 成昭, 武藤 倫弘, 冨田 尚裕, 秋山 卓士, 山本 敏樹, 石田 秀行, 中山 佳子．小児・成人のためのPeutz-Jeghers 症候群診療ガイドライン（2020 年版）, 遺伝性腫瘍(2020) 20(2): 59-78
J2．Yajima H, Isomoto H, Nishioka H, Yamaguchi N, Ohnita K, Ichikawa T, Takeshima F, Shikuwa S, Ito M, Nakao K, Tsukamoto K, Kohno S. Novel serine/threonine kinase 11 gene mutations in Peutz-Jeghers syndrome patients and endoscopic management. World J Gastrointest Endosc. (2013) 5(3):102-10.