| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 大腸癌（AFAPのみ）/ 大腸内視鏡+内視鏡的ポリープ摘除 | 2 | 3A | 2B | 2 | A | 9AB-A |
| 大腸癌 / (直腸)結腸切除 | 2 | 3A | 3B | 1 | A | 9AB-A | 進行甲状腺がん / 1回年のサーベイランス | 2 | 0C | 0D | 3 | A | 5CD-A |
| 上部消化管（胃・十二指腸）癌 / 定期的上部消化管内視鏡検査 | 2 | 0C | 0D | 3 | A | 5CD-A |
| デスモイド腫瘍による合併症 / 定期的診察と画像評価 | 2 | 2C | 2B | 2 | A | 8CB-A |
| 状態：家族性腺腫性ポリポーシス（FAP） 遺伝子：APC | ||
|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | 6,850～37,600出生に1人と，報告によってばらつきがある． | 1,2,3,4,5,6, |
| 日本では，17,400人に1人と推定されている． | J1 | |
| 臨床像（症候/症状） | 典型的FAPは，100個以上の腺腫性ポリープを特徴とし，FAP患者は通常数百～数千の腺腫性ポリープを呈する．ほとんどの患者において，腺腫が肥大化/多数化するまでは無症状で，その後に腸管出血，貧血，がんを引き起こす．様々な腸外病変を呈することがあり，それらには胃底部ポリープ，十二指腸ポリープ，骨腫，歯列異常，先天性網膜色素上皮過形成(CHRPE)，軟部腫瘍，デスモイド腫瘍，類皮嚢胞，副腎腺腫，肝芽腫，脳腫瘍が含まれる．表現型が軽いFAPはattenuated FAP(AFAP)と呼ばれ，FAP患者のおよそ8％を占める． | 1,2,3,4,5, 6,7,8,9,10, 11,12,13 |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） | 典型的FAPの有症患者の診断時平均年齢は35.8歳（範囲4-72歳）である．大腸ポリープはおよそ16歳(範囲:7-36歳)までに発生しはじめる．FAP患者の95％に，35歳までに複数のポリープを生じる．ほぼすべての症例において，無治療の腺腫はがん化する．無治療の場合の大腸がん診断時平均年齢は34-50歳とされ，50歳までにほぼ全例でがん化が認められる．典型的な例ではないが，9歳での大腸癌発症や，50歳代での無症状例の報告もある．十二指腸癌とデスモイド腫瘍は，大腸癌発症後のFAP患者における主要な死因である．十二指腸癌は，17-81歳の患者で発症の報告があり，診断時平均年齢は45-52歳とされる．デスモイド腫瘍の発生率は20歳代，30歳代で最も高く，デスモイド腫瘍の80％は40歳までに発生する．一般的には，大腸切除後5年以内に生じる．全FAP患者の5-10%にデスモイド病変やそれによる死亡がみられ，最も多いのは腹腔内デスモイド腫瘍である．甲状腺がんの診断時平均年齢は28歳(範囲: 12-62)で，女性に多い．肝芽腫は5歳以前に発生することが多く，男児が多い．
AFAPの表現型の明確な定義はないが，次の基準が広く用いられている：腺腫性ポリポーシスおよび大腸癌の発生が典型的FAPと比較して10-25歳遅い; 25歳以上で腺腫性ポリープが100個未満; もしくはポリープの数にかかわらず45歳以降の発症 |
1,2,3,4,7, 8,11,12 |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 | 下記に示す推奨は，典型的FAPとAFAPの双方に広く適用可能である．しかし，軽症型であるAFAPにおいては，大腸内視鏡とポリープ摘除での管理のみで，大腸切除が必要ない場合もある．(Tier 2) | 4,7,11,12 |
| 典型的FAPにおける推奨とエビデンスを以下に示す． | 2,7,10,14 | |
| FAPの治療に当たっては，症状・自然歴や，医療的管理とサーベイランスへのコンプライアンスの必要性に関する丁寧なカウンセリングが必須である．FAPの専門家を含んだ多職種チームによって管理にあたることが理想である． (Tier 2) | ||
| 大腸癌発症率と死亡率を患者登録の実施前後で比較検討したシステマティックレビューによると，8研究(n=3101)で発生率，6研究で死亡率が検討されていた．登録開始後の大腸癌発症のオッズ比は0.09-0.44で，1つをのぞいてすべての研究で統計学的有意なオッズ比が示された．大腸癌関連死亡のオッズ比は0.11-0.22であり，すべての研究で有意であった． (Tier 1) | ||
| 典型的FAP患者の大腸内視鏡によるポリープ摘除では，がんを確実に予防するとはいえない．そのため，at-risk状態にある上皮を切除する（すなわち(直腸)結腸切除術）が標準治療として挙げられる．手術療法の時期と術式（直腸温存かストマ造設か）の決定は，ポリープに関連した自然歴と，外科治療によるメリット，デメリットについて十分な情報を得たのちに，患者自身が決める必要がある．予防的大腸切除は，癌化がみられるより前に実施されるべきである(典型的には25-30歳以前)．それぞれの外科手術のメリットが，非ランダム化試験にて示されている．(Tier 2) | 1,2,4,7,10 11,12,15, | |
| 日本のガイドラインでは，「一般に20歳代だが，病型や社会的背景によって総合的に判断」とされている． | J1 | |
| 結腸切除後も腺腫と直腸癌のリスクは残り，リスクの大きさは術式と組織温存の種類によって異なる．近年の手術療法においては，腺腫のリスクは10％－51％，大腸癌のリスクは<1％－2％と推定されている．しかし，直腸温存術（回腸－直腸吻合）後の，直腸ポリープが多発する症例においては，死亡率が最高12.5％になると推定する登録もある．(Tier 2) | 1,2,4,7,10, 11,12,15, 16 | |
| サーベイランス | 内視鏡サーベイランス（S状結腸鏡または大腸内視鏡）は，大腸切除が必要になる時期まで実施することが推奨される．年に1回のサーベイランスが基本となるが，6か月間隔とするものや，2年に1回とするもの等，ガイドラインによって差がある．期間中は，polyp burden(ポリープ系の総和)の観察と，生検が必要とされる． (Tier 2) | 1,2,4,7,10, 11,12,15, 16,17,J1 |
| 日本の遺伝性大腸癌診療ガイドラインでは，典型的FAPでは，10歳を過ぎたころから，1-2年間隔で，AFAPでは，10歳代後半から2-3年間隔で大腸内視鏡を行うことを推奨している． | ||
| FAP患者のシステマティックレビューによると，27中26の研究で，サーベイランスでスクリーニングを受けていた患者は，サーベイランス以外でのポリポーシス/大腸癌に関連する症状で発見された患者と比較して，大腸がんの発生が有意に抑制されていた（オッズ比 0.01~0.37）．大腸癌による死亡率を検討した8つの研究すべてで，スクリーニング群は（N=1028），有症状群（N=947）と比較して有意に死亡率が低かった(オッズ比<0.01~0.16)．2研究において，短いフォローアップ期間では（2-4年），大腸癌による死亡の完全な予防効果が見られた (Tier 1) | 9 | |
| 上部消化管内視鏡による，胃，近位小腸腫瘍のサーベイランスは，20歳代で開始するべきである（日本のガイドラインでは大腸切除時あるいは20-25歳を推奨）．多くのガイドラインにおいて，ベースラインの検査で観察された腺腫の重症度（十二指腸腺腫症のSpiegelmanスコア）によってサーベイランス間隔を定めることとしている．(Tier 2) | 1,2,4,7,10, 11,12,15, 18,J1 | |
| サーベイスラン時の内視鏡的ポリープ摘除/乳頭部切除によって，Spiegelmanスコア（高スコアではがんのリスクも高くなる）の減少がみとめられているが，ガイドラインでは内視鏡による予防がすべての十二指腸癌の発生を予防しうるかについてはいまだ不明確とされている．(Tier 2) | 1,10 | |
| FAP患者に対する十二指腸癌スクリーニングによる生存率向上についてのエビデンスとして，スクリーニングによる発見群の生存期間中央値は8年（95%信頼区間 5.9 - 推定値無し） であったのに対し，有症状による発見では0.8年(95%信頼区間 0.03 - 1.7，p＜0.0001）であることを示した研究がある． | 19 | |
| 胃底腺ポリープの悪性化は一般的ではない．胃癌に対するサーベイランスは1年に一回，もしくは十二指腸癌のサーベイランスと同時にすることが推奨される． (Tier 2) | 7,J1 | |
| デスモイドを発見するために，診察時には触診をするべきであり，家族歴に応じてCTやMRIの実施も検討する．(Tier 2) | 4,7,11,12 | |
| 大きい（もしくは成長の速い）腹腔内/腹壁腫瘍に対しては，スリンダク単剤もしくは抗エストロゲン薬との併用が第一選択とされる．サイズが小さく，移行部が明瞭な腫瘍に対しては，手術療法も検討される．しかし，手術療法をした患者の再発率は高く，手術療法によるメリットは明らかでない．化学療法，放射線療法（日本のガイドラインでは放射線療法は推奨されていない）が有効な可能性がある． (Tier 2) | 1,10,11,12 J1 | |
| 甲状腺癌のサーベイランスは1回/年実施すべきであるが，超音波を用いるか，診察によるかはガイドラインによって異なる．どちらの方法がよいかを比較した前向き研究は存在しない． サーベイランスで見つかった癌と，症状によって見つかった癌では，前者において腫瘍が小さく，リンパ節転移陽性も少なかったことを示した研究が一報存在する． (Tier 2) | 4,7,10,11,12 | |
| 日本のガイドラインでは，女性に対し触診と超音波の両方を10代後半から実施することが推奨されている． | J1 | |
| 中枢神経系の癌のサーベイランスとして，1回/年の診察および神経系の検査を25-30歳時に開始することも考慮されるが，その有効性を支持するデータは存在しない． (Tier 2) | 7 | |
| 家族の疾患管理 | 患者本人のほかに，家族（血縁者）にも遺伝カウンセリングを行うことがのぞましい． 第一度近親者（親・子・同胞）には疾患について十分な説明を行い，同意を得た上で大腸を中心とする消化管サーベイランス を行う． | J1 |
| 回避すべき事項 | 回避すべき事項に対する推奨はない | |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | 6,850～37,600出生に1人と，報告によってばらつきがある．日本では，17,400人に1人と推定されている． FAP患者の80-95%でAPCの病的バリアントが検出される．つまり，APCの病的バリアントの頻度はFAPの有病率よりもわずかに小さい．(Tier 3) | 1,2,3,4,5, 6, J1 2,3,7 |
| 浸透率または相対リスク | 以下は，断りがない限り典型的FAPの浸透率について示す | |
| 未治療患者においては大腸癌の浸透率は90-100%で，AFAPでは80歳までに70%である．(Tier 3) | 1,2,3,4,7,12 | |
| 十二指腸癌の生涯リスクは3-12%と推定されている．（Tier3） | 1,2,3,4,7,10 | |
| 空回腸ポリープはFAP患者の40-70%に見つかる．（Tier3） | 4,18 | |
| 甲状腺癌の頻度は報告によって差が大きく，後ろ向き研究では0.4-2%，前向き研究では2.6-11.8%とされ，男女比は1:80である．甲状腺の良性疾患の頻度は9-80%と報告されている（Tier3） | 3,4,7,10 | |
| 80歳までの膵癌リスクは1-2%と推定されている．(Tier3) | 3,4, | |
| 中枢神経系腫瘍の生涯リスクは1-2%とされる．（Tier3） | 4 | |
| 10研究(N=4625)のメタアナリシスでは，559人(12%)にデスモイド腫瘍が見られた．(Tier2) | 8 | |
| 胃ポリープは23-100%の患者に見られるが，欧米諸国におけるFAP患者の胃癌の有病率は0.5-1%と推定されており，一般集団と同等だが，東アジアでは，一般集団の3~7倍と報告されている．（Tier3) | 4,7,8,13,J1 | |
| 副腎腫瘍は7-13%の患者で見つかるが，ほとんどが無症状の偶発的所見である．(Tier3) | 3 | |
| 以下の相対リスクは，典型的FAPについて示している． | ||
| 膵癌の相対リスクに関するデータは限られているが，197のFAP家系の分析から，at-risk血縁者の膵癌リスクは一般集団の4.5-5倍であることを示した報告が1報存在する．(Tier3) | 3,4 | |
| デスモイド腫瘍のリスクは，一般集団の800-1000倍以上である．(Tier3) | 3,8 | |
| 十二指腸癌のリスクは，一般集団の100-300倍である．(Tier3) | 10 | |
| 副腎腫瘍のリスクは，一般集団の2-4倍である．(Tier3) | 3 | |
| 表現度 | 大腸腺腫の表現型（ポリープの数を含む）は，同じAPC病的バリアントを有する家系内でも差がある．家系内，家系間ともに，表現型の差がみられるのが一般的である．(Tier3) | 3 |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の方法 | 内視鏡によるサーベイランスは，苦痛をともないうる． | 6 |
| 頻度は高くないが，大腸内視鏡による穿孔，出血，死亡のリスクがある． | 2 | |
| 大腸切除によって生じうる後遺症として，便失禁，性機能不全，不妊，pelvic dissection(?)等が挙げられる．これらが生じるかどうかは，選択術式，直腸を温存するか否かによって異なる．また，腹部の外科手術を受けたFAP患者にはデスモイド腫瘍のリスクが高いことが示されている． | 2,4,6,7,10, 11,12 | |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | ほとんどの患者において，腺腫が肥大化/多数化するまでは無症状で，その後に腸管出血，貧血，癌を引き起こす (Tier 4) | 5 |
| FAP患者の家族例を有さない新規発症率は高く（最大1/3のFAP患者），FAP診断時の25%に大腸癌がみられる．これは，FAP患者における大腸癌の発症年齢が若い（検診対象となる年齢以前に発症する）ためでありFAP患者の大腸癌発症が見逃される可能性は高い． (Tier 3) | 1,2,4,7 | |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | 日本国内に受託検査会社あり(保険未収載) | |
参考文献
1. Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Bulow S, Burn J, Capella G, Colas C, Engel C, Frayling I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S, Jarvinen H, Mecklin JP, Moller P, Myrhoi T, Nagengast FM, Parc Y, Phillips R, Clark SK, de Leon MP, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Tejpar S, Thomas HJ, Wijnen J. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (fap). Gut. (2008) 57(5):704-13.
2. Cairns SR, Scholefield JH, Steele RJ, Dunlop MG, Thomas HJ, Evans GD, Eaden JA, Rutter MD, Atkin WP, Saunders BP, Lucassen A, Jenkins P, Fairclough PD, Woodhouse CR. Guidelines for colorectal cancer screening and surveillance in moderate and high risk groups (update from 2002). Gut. (2010) 59(5):666-89.
3. KW Jasperson, RW Burt. Apc-associated polyposis conditions. 1998 Dec 18 [Updated 2014 Mar 27]. In: RA Pagon, MP Adam, HH Ardinger, et al., editors. GeneReviewsR [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1345
4. Syngal S, Brand RE, Church JM, Giardiello FM, Hampel HL, Burt RW. Acg clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. (2015) 110(2):223-62; quiz 263.
5. Familial adenomatous polyposis. Orphanet encyclopedia, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=733
6. Aretz S, Vasen HF, Olschwang S. Clinical utility gene card for: familial adenomatous polyposis (fap) and attenuated fap (afap)--update 2014. Eur J Hum Genet. (2015) 23(6).
7. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high-risk assessment: colorectal version 3.2017. (2017) Accessed: 2018-05-03. Website: https://nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
8. Sinha A, Tekkis PP, Gibbons DC, Phillips RK, Clark SK. Risk factors predicting desmoid occurrence in patients with familial adenomatous polyposis: a meta-analysis. Colorectal Dis. (2011) 13(11):1222-9.
9. Barrow P, Khan M, Lalloo F, Evans DG, Hill J. Systematic review of the impact of registration and screening on colorectal cancer incidence and mortality in familial adenomatous polyposis and lynch syndrome. Br J Surg. (2013) 100(13):1719-31.
10. Herzig D, Hardiman K, Weiser M, You N, Paquette I, Feingold DL, Steele SR. The american society of colon and rectal surgeons clinical practice guidelines for the management of inherited polyposis syndromes. Dis Colon Rectum. (2017) 60(9):881-894.
11. Stoffel EM, Mangu PB, Gruber SB, Hamilton SR, Kalady MF, Lau MW, Lu KH, Roach N, Limburg PJ. Hereditary colorectal cancer syndromes: american society of clinical oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: european society for medical oncology clinical practice guidelines. J Clin Oncol. (2015) 33(2):209-17.
12. Balmana J, Balaguer F, Cervantes A, Arnold D. Familial risk-colorectal cancer: esmo clinical practice guidelines. Ann Oncol. (2013) 24 Suppl 6:vi73-80.
13. Online Medelian Inheritance in Man, OMIMR. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. Familial adenomatous polyposis 1; fap1. MIM: 175100: 2016 Aug 31. World Wide Web URL: http://omim.org.
14. British Columbia Medical Association. Colorectal screening for cancer prevention in asymptomatic patients. (2013) Accessed: 2018-05-03. Website: http://www.bcguidelines.ca/guideline_colorectal_det.html
15. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of colorectal cancer. (2015) Accessed: 2018-05-03. Website: http://www.sign.ac.uk/assets/sign126.pdf
16. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC, Schoenfeld PS, Burke CA, Inadomi JM. American college of gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009 [corrected]. Am J Gastroenterol. (2009) 104(3):739-50.
17. Royal Australian College of General Practitioners. Guidelines for preventive activities in general practice: 9th edition. (2016) Accessed: 2018-05-07. Website: https://www.racgp.org.au/your-practice/guidelines/redbook/
18. Pennazio M, Spada C, Eliakim R, Keuchel M, May A, Mulder CJ, Rondonotti E, Adler SN, Albert J, Baltes P, Barbaro F, Cellier C, Charton JP, Delvaux M, Despott EJ, Domagk D, Klein A, McAlindon M, Rosa B, Rowse G, Sanders DS, Saurin JC, Sidhu R, Dumonceau JM, Hassan C, Gralnek IM. Small-bowel capsule endoscopy and device-assisted enteroscopy for diagnosis and treatment of small-bowel disorders: european society of gastrointestinal endoscopy (esge) clinical guideline. Endoscopy. (2015) 47(4):352-76.
19. Bulow S, Christensen IJ, Hojen H, Bjork J, Elmberg M, Jarvinen H, Lepisto A, Nieuwenhuis M, Vasen H. Duodenal surveillance improves the prognosis after duodenal cancer in familial adenomatous polyposis. Colorectal Dis. (2012) 14(8):947-52.
J1. 遺伝性大腸癌診療ガイドライン(2020)