| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 乳がん/化学予防 | 2 | 3B | 2B | 2 | D | 8CBD |
| 乳がん/乳房切除術 | 2 | 3B | 2B | 1 | D | 8CBD |
| 乳がん/乳がん検診 | 2 | 3B | 2B | 3 | A | 9CBA |
| 状態：乳がん
遺伝子：PALB2 |
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|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | 女性の生涯乳がん発症率は12.4％であり、3.1%は乳がんが原因で死亡する。乳がん患者の0.4-3%でPALB2に病的バリアントが認められる。 | 1, 2, 3 |
| 日本人女性の生涯乳がん発症率は10.9%であり、1.7%が乳がんが原因で死亡する。日本人乳がん患者の0.4-0.5%でPALB2に病的バリアントが認められた。 | 6, 7, 10 | |
| 日本人の家族性乳がん卵巣がんのコホートで、乳がん罹患女性のうち、BRCA1/2に病的バリアントが認められなかった患者の1.2%にPALB2の病的バリアントが認められた。 | 8 | |
| 臨床像（症候/症状） | PALB2タンパクはBRCA2タンパクと相互に作用して、DNA修復とがんの抑制を行う。PALB2の病的バリアントは乳がんの発症リスクを増加させる。 | 3 |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） | 女性のPALB2ヘテロ接合性病的バリアント保持者の乳がん発症リスクは年齢とともに増加し、生涯累積罹患率は33～53％である。ポーランドの２つの創始者変異について調査した前向きコホート研究の結果によると、女性のPALB2病的バリアント保持者と、非保持者の乳がん発症年齢は同等（53.3歳 vs 53.5歳）であったが、乳がん発症リスクは病的バリアント保持者の方が高かった（OR=4.39, 95% CI: 2.30-8.37）。更に、トリプルネガティブ乳がんの割合（34% vs 14%, p<0.0001）と両側乳がんの割合（10% vs 3%, p=0.001）も高かった。10年生存率は、PALB2病的バリアント保持者の乳がん女性は48.０%（95% CI: 36.5-63.2）であり、非保持者の74.7%（95% CI: 73.5-75.8）より悪かった（調整ハザード比2.27(95% CI: 1.64-3.15; p<0.0001）。乳がん家族歴を有する場合にも乳がんリスクは高くなり、70歳までの乳がん発症リスクは第一度近親者に乳がん罹患者がいない場合は33%であったのに対し、第一度近親者に２人乳がん罹患者がいた場合には58%であった。 また、最近のPALB2病的バリアント保持524家系の報告によると、女性の80歳までの絶対リスクは53%と報告され、乳がんの家族歴により上昇し、第1度近親者に50歳以下の乳がんが2人いる場合、76％まで上昇していた。 | 2, 3, 4,9 |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 |
PALB2病的バリアント保持者に対する明確な化学予防の推奨事項はないが、英国NICEのガイドラインでは、遺伝診療部門内の専門家が、乳がんの高リスク（30%以上の生涯乳がんリスクまたは40～50歳までのリスクが8％以上）または中リスク（17％以上30％未満の生涯乳がんリスクまたは40～50歳までに3～8％の乳がんリスク）女性に対し、化学予防の選択肢について、乳がんのリスク低下/非死亡率低下/副作用/サーベイランスや予防切除などの代替の方法を含めて提示すべきとされている。PALB2病的バリアント保持者に対する化学予防の直接的なエビデンスは示されていない。
乳がん高リスク対象に対する化学予防として以下のことが推奨されている： ・既往歴、血栓塞栓症疾患、子宮内膜がんリスクが高い場合の除き閉経前の女性にタモキシフェンを５年間提供する。 ・重度の骨粗鬆症ではない限り閉経後の女性にはアナストロゾールを５年間提供する ・閉経後の女性でアナストロゾールが提供できない場合には、タモキシフェンまたはラロキシフェンを検討する ・両側リスク低減乳房切除術御には化学予防を提供しない。 これらのエビデンスとして以下のことが示されている。質の高い2つのRCTに基づくエビデンスとして、プラセボ群よりもタモキシフェン投与群の方が、乳がん発症率が低い（RR=0.65; 95% CI: 0.56-0.74）。これらのうち1つの報告では、その後中央値16年間の長期フォローアップの結果が報告されており、タモキシフェン投与群において、有意な乳がん発症率の低下が認められた（HR=0.71; 95% CI: 0.60 to 0.83; p<0.0001）。しかし、乳がん死亡率については有意な差は認められなかった（OR=1.19; 95% CI: 0.68-2.10; p=0.8）。プラセボ群に比べて、エキセメスタン投与群の方が、乳がん発症率が低かった（HR=0.35; 95% CI: 0.18-0.70）とするRCTがあるが，エビデンスの質は高くない。(Tier 1) |
5 |
| PALB2病的バリアント保持者は、家族歴に応じて、リスク低減乳房切除術が考慮される。（Tier 2） | 2 | |
| PALB2病的バリアント保持者に対するリスク低減乳房切除術の有効性を直接示すエビデンスはない。２つの観察研究と3つの決断分析によると、リスク低減皮下乳腺切除術/乳房切除術により、乳がん家族歴のある女性またはBRCA1/2病的バリアント保持の女性で、乳がん発症リスクが低減した。２つの観察研究のうち1つの研究では、リスク低減乳房切除術は乳がん家族歴のある女性において乳がん死亡率を低減させたこと、両側乳房を切除した女性で、３年以上の観察期間で浸潤がんは一例も確認されなかった（サーベイランスのみを実施した女性では63例中8例で確認された）ことが報告されている。もう一つの観察研究では、乳がん発症中リスク女性で89.5％、高リスク女性で90-94%の乳がん発症のリスク低減が認められ、乳がん死亡率については，中リスク女性で100%、高リスク女性で81-94%の低下が認められたと報告されている。(Tier 1) | 5 | |
| サーベイランス | PALB2病的バリアント保持女性の乳房サーベイランスは、家系で最も若い乳がん発症者より5―10年早い年齢または遅くとも30歳から年に１回のマンモグラフィ（トモシンセシスは考慮）と乳房造影MRIが推奨される。(Tier２) | 2 |
| PALB2病的バリアント保持者に対するリスク低減乳房切除術の有効性を直接示すエビデンスはない。２つの観察研究と3つの決断分析によると、リスク低減皮下乳腺切除術/乳房切除術により、乳がん家族歴のある女性またはBRCA1/2病的バリアント保持の女性で、乳がん発症リスクが低減した。２つの観察研究のうち1つの研究では、リスク低減乳房切除術は乳がん家族歴のある女性において乳がん死亡率を低減させたこと、両側乳房を切除した女性で、３年以上の観察期間で浸潤がんは一例も確認されなかった（サーベイランスのみを実施した女性では63例中8例で確認された）ことが報告されている。もう一つの観察研究では、乳がん発症中リスク女性で89.5％、高リスク女性で90-94%の乳がん発症のリスク低減が認められ、乳がん死亡率については，中リスク女性で100%、高リスク女性で81-94%の低下が認められたと報告されている。(Tier 1) | 5 | |
| 回避すべき事項 | 成人において現時点で回避すべき事項はない | |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性(顕性)遺伝形式 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | 一般集団におけるPALB2病的バリアントの頻度は明らかでない | |
| 浸透率 | 生涯乳がん発症リスクは33-53%である(Tier 2) | 2, 3 |
| 相対リスク | PALB2病的バリアント保持者の女性のリスクは，集団によって異なり、一般リスクは2.3-9倍，統合リスクは5.3倍(90％ CI: 3.0-9.4)である。若年者に限定すると、40歳未満では相対リスクは8-9倍、40-60歳で6-8倍、60歳以上で5倍と推定される。(Tier 2) | 2, 3 |
| 表現度 | 成人における有用な情報はない | |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の方法 | 本レポートで記載している，スクリーニング検査、標的臓器の予防的切除術、投薬には，潜在的な副作用を有する。 | 5 |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | PALB2病的バリアントは一般集団よりも乳がんの若年発症リスクがあり、現状のスクリーニングプログラムでは見逃される場合もあると考えられる。 | |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | PALB2の遺伝学的検査を実施可能な国内の遺伝子検査会社（衛生研究所）は複数存在するが、現時点で保険収載されていない。 | |
参考文献
1.Nelson HD, Pappas M, Cantor A, Haney E, Holmes R, Stillman L. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA1/2-Related Cancer in Women: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2019 Aug. Report No.: 19-05251-EF-1. PMID: 31479213..
2.National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (version 1.2021). Publisher: National Comprehensive Cancer Network. (2021) Website: https://www.nccn.org/guidelines/category_2
3.Online Medelian Inheritance in Man, OMIMR. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. PARTNER AND LOCALIZER OF BRCA2; PALB2. MIM: 610355: 2016 Feb 04. World Wide Web URL: http://omim.org.
4.Cybulski C, Kluzniak W, Huzarski T, Wokolorczyk D, Kashyap A, Jakubowska A, Szwiec M, Byrski T, Debniak T, Gorski B, Sopik V, Akbari MR, Sun P, Gronwald J, Narod SA, Lubinski J. Clinical outcomes in women with breast cancer and a PALB2 mutation: a prospective cohort analysis. Lancet Oncol. (2015) 16(6):638-44.
5.Familial breast cancer: classification, care and managing breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2019 Nov. PMID: 31940157.
6.Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M. Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. Nat Commun. (2018) 9(1):4083.
7.Senda N, Kawaguchi-Sakita N, Kawashima M, Inagaki-Kawata Y, Yoshida K, Takada M, Kataoka M, Torii M, Nishimura T, Kawaguchi K, Suzuki F, Kataoka Y, Matsumoto Y, Yoshibayashi H, Yamagami K, Tsuyuki S, Takahara S, Yamauchi A, Shinkura N, Kato H, Moriguchi Y, Okamura R, Kan N, Suwa H, Sakata S, Mashima S, Yotsumoto F, Tachibana T, Tanaka M, Togashi K, Haga H, Yamada T, Kosugi S, Inamoto T, Sugimoto M, Ogawa S, Toi M. Optimization of prediction methods for risk assessment of pathogenic germline variants in the Japanese population. Cancer Sci. (2021) doi: 10.1111/cas.14986. Online ahead of print.
8.Kaneyasu T, Mori S, Yamauchi H, Ohsumi S, Ohno S, Aoki D, Baba S, Kawano J, Miki Y, Matsumoto N, Nagasaki M, Yoshida R, Akashi-Tanaka S, Iwase T, Kitagawa D, Masuda K, Hirasawa A, Arai M, Takei J, Ide Y, Gotoh O, Yaguchi N, Nishi M, Kaneko K, Matsuyama Y, Okawa M, Suzuki M, Nezu A, Yokoyama S, Amino S, Inuzuka M, Noda T, Nakamura S. Prevalence of disease-causing genes in Japanese patients with BRCA1/2-wildtype hereditary breast and ovarian cancer syndrome. NPJ Breast Cancer. 6:25.
9.Yang, Leslie G, Doroszuk A, Schneider S, Allen J, Decker B, Dunning AM, Redman J, Scarth J, Plaskocinska I, Luccarini C, Shah M, Pooley K, Dorling L, Lee A, Adank MA, Adlard J, Aittomaki K, Andrulis IL, Ang P, Barwell J, Bernstein JL, Bobolis K, Borg A, Blomqvist C, Claes KBM, Concannon P, Cuggia A, Culver JO, Damiola F, de Pauw A, Diez O, Dolinsky JS, Domchek SM, Engel C, Evans DG, Fostira F, Garber J, Golmard L, Goode EL, Gruber SB, Hahnen E, Hake C, Heikkinen T, Hurley JE, Janavicius R, Kleibl Z, Kleiblova P, Konstantopoulou I, Kvist A, Laduca H, Lee ASG, Lesueur F, Maher ER, Mannermaa A, Manoukian S, McFarland R, McKinnon W, Meindl A, Metcalfe K, Mohd Taib NA, Moilanen J, Nathanson KL, Neuhausen S, Ng PS, Nguyen-Dumont T, Nielsen SM, Obermair F, Offit K, Olopade OI, Ottini L, Penkert J, Pylkas K, Radice P, Ramus SJ, Rudaitis V, Side L, Silva-Smith R, Silvestri V, Skytte AB, Slavin T, Soukupova J, Tondini C, Trainer AH, Unzeitig G, Usha L, van Overeem Hansen T, Whitworth J, Wood M, Yip CH, Yoon SY, Yussuf A, Zogopoulos G, Goldgar D, Hopper JL, Chenevix-Trench G, Pharoah P, George SHL, Balmana J, Houdayer C, James P, El-Haffaf Z, Ehrencrona H, Janatova M, Peterlongo P, Nevanlinna H, Schmutzler R, Teo SH, Robson M, Pal T, Couch F, Weitzel JN, Elliott A, Southey M, Winqvist R, Easton DF, Foulkes WD, Antoniou AC, Tischkowitz M. Cancer Risks Associated With Germline PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families. J Clin Oncol. 2020 Mar 1;38(7):674-685.
10.がん情報サービス ganjyoho.jp (2021年10月)