| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 傍神経節腫の発生/サーベイランス | 2 | 3C | 3B | 3 | C | 11CB-C |
| 状態：Paragangliomas 1, 2, 3, 4, 5; Pheochromocytoma
遺伝子：MAX, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127 |
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|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | 遺伝性パラガングリオーマ-褐色細胞腫（PGL/PCC）症候群は、PGL/PCC全体の30％～40％を占める。有病率は、PCCが約50万人に１人、PGLが約100万人に1人である。 | 1.16 |
| 日本における正確な有病率や罹患率は不明であるが、2008年に行われたPGL/PCC全国疫学調査における推定患者数は2920例（悪性320例を含む）であった。 | 18 | |
| 臨床像（症候/症状） | PGL/PCCは傍神経節あるいは副腎髄質のクロム親和性細胞から発症する神経内分泌腫瘍で、前者をPGL、後者をPCCと呼ぶ． PGL/PCCを発症した患者の30～40％に生殖細胞系列に変異を有することが明らかになっており、生殖細胞系列の変異を有するPGL/PCCをここでは遺伝性PGL/PCC症候群と呼ぶこととする。20種類以上の原因遺伝子が報告されており，NF1，VHL，RETも原因遺伝子に含まれるが、それらはPCC/PGL以外の随伴疾患・徴候が特徴的であるためここでは含まれない。 頭蓋骨基底部や頸部のＰＧＬ（頸動脈小体，迷走神経、頸動脈など）は副交感神経と関連しており、その多くはカテコールアミンを分泌しない。胸郭、腹部および骨盤のPGLやPCCは、典型的には交感神経系と関連しており、カテコールアミンを過剰に分泌することがある。PGL/PCCの症状は、腫瘤による圧排（mass effect）（例、頭頸部腫瘍の場合は難聴、耳鳴り、咳、嗄声、または嚥下困難）または交感神経系のPGLおよびPCCからのカテコールアミン過剰分泌（例、血圧および脈拍の上昇、頭痛、多汗症、激しい動悸、顔面蒼白、および心配や不安）に起因する。また、非クロム親和性組織（骨、肺、肝、リンパ節など）への転移や局所浸潤が存在すれば悪性（転移性）と診断される。悪性の頻度は、PCCまたは頭蓋底および頸部のPGLよりも副腎外交感神経系PGLの方が高い。 | 1.2.3.4.5 |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） |
変異を有さない散発性腫瘍の症例と比較して、SDHD、SDHAF2、SDHC、およびSDHBの病的バリアントを有する症例は、年齢が若く、多病巣性、両側性、および再発性の疾患を有する可能性が高く、同時多発性腫瘍を有する傾向がある。SDHDは副交感神経性頭蓋底および頸部PGLと関連しており、～50％が多発性腫瘍を呈し、悪性の頻度は5％未満である。SDHAF2は頭蓋底および頸部のPGLと関連しており、～90％が多発性腫瘍を呈し、悪性の頻度は低い。SDHAは、一般的に単一腫瘍として提示されるPGLと関連し、悪性の頻度は低い。SDHCは副交感神経系の頭蓋底および頸部傍神経節腫と関連しており、～20％が多発性腫瘍を呈し、悪性の頻度は低い。SDHBは副腎外交感神経系PGLと関連しており、～20％が多発性腫瘍を呈し、悪性の頻度が34～97％と高い。また、交感神経系PGLより少ないものの良性または悪性のPCCおよび副交感神経系PGLと関連している。SDHBは他の遺伝子と比較して高い罹患率および死亡率と関連しており、どの傍神経節部位でも悪性疾患を発症する可能性があり、悪性PCCおよび副交感神経性PGLの生存期間が短くなることが予測される。消化管間質腫瘍（GIST）もまた、SDHD、SDHA、SDHC、またはSDHBの病的バリアントを有する個体で起こりうる。SDHBおよびSDHDの病的バリアントを持つ腎淡明細胞がん（RCC）および甲状腺乳頭がんが報告されている。MAXはPCCと関連しており、～60％が両側性腫瘍を呈し、悪性の頻度は25％である。MAXの病的バリアントを有する患者集団は、PGLを発症する可能性もあるが、一般的には最初にPCCを発症する。TMEM127はPCCと関連しており、～40％が両側の腫瘍であり、悪性の頻度は5％未満である。 発症年齢は、SDHDでは14～47歳、SDHBでは29～47歳、MAXでは28～35歳、TMEM127では34～72歳と報告されている。SDHA、SDHAF2、SDHCの発症年齢は不明である。PGL/PCCは致死的な場合もあるが、腫瘍病期に基づいた集約的治療により、20年以上生存している患者もいる。 |
1.2.3.4. 5.6.7.8. 9.16.19.20 |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 | PGL / PCCの診療経験や専門知識を有する内分泌専門医、腫瘍専門医、臨床遺伝専門医に患者を紹介し、評価を行う．必要に応じて、耳鼻咽喉科、循環器科、消化器科などに紹介が必要な場合がある。定期検査および腫瘍の摘出による早期発見は、腫瘤による圧排(mass effect)、カテコールアミン過剰、および転移性疾患の発症に関連する合併症を予防または最小化する可能性がある。(Tier4) | 2 |
| サーベイランス | 遺伝性PGL/PCC症候群の治療を専門とする医師または医療チームによる定期的な臨床モニタリング(Tier 4) | 2 |
| リスクのある患者に対して生化学的検査や画像検査をいつ、どのように、どのくらいの頻度で行うべきかについては明確なコンセンサスは得られていないが、生化学的検査や臨床所見を生涯にわたって毎年行うことを検討するのは妥当である。さらに、通常は頭蓋骨基部から骨盤までの画像診断を含め、すべてのリスクのある患者に対して横断的な画像診断が推奨されるべきである。しかし、スクリーニングの頻度と内容の決定は、基盤にある遺伝子変異と関連する浸透度を考慮すべきである。専門家ワーキンググループは最近、6～8歳でサーベイランスを開始することを推奨している。Benn らは、生涯にわたるスクリーニングを10歳から開始した場合、SDHDの病的バリアントを有するすべての人とSDHBの病的バリアントを有する人の96％に疾患が検出されると推定した。(Tier3) | 2 | |
| モニタリングには以下の項目が含まれる。
・一年毎に機能性カテコールアミン産生腫瘍を検出するための血漿遊離メタネフリン、または24時間尿中メタネフリン分画の測定。(Tier4) ・2年に1度、頭蓋骨基部から骨盤までの断層撮影。全身MRIは専門施設では良い選択肢となっている。不必要な放射線被曝を避けるために、可能な限り、放射線を含まない画像診断法（例えば、MRI）を優先すべきである。画像検査の定期検査は、6～8歳から検討すべきである。(Tier3) ・原因不明の消化管症状を有するか、または原因不明の腸閉塞または貧血を認める患者では、GISTの可能性を考慮し、内視鏡的評価を検討すべきである。(Tier3) |
2 | |
| サーベイランスによる腫瘤の早期発見と腫瘍の摘出は、腫瘤による圧排（mass effect）、カテコールアミンの過剰分泌、および悪性化または転移に関連する合併症を予防または最小化できる可能性がある。さらに、早期診断と原発腫瘍の切除、および可及的な再発巣や転移巣の積極的な切除を行うことは生存期間の延長に関連する因子と考えられる．外科的切除は、良性および悪性のPGL/PCCの両方の治療のための主たる治療である。(Tier 2) | 4.11 | |
| 遺伝性PGL/PCC症候群に関連したサーベイランスおよび手術に特化したエビデンスはないが、7件の研究（N=2,634）のメタアナリシスでは、遺伝性PGL/PCCまたは多発性内分泌腫瘍症2型やvon Hippel Lindau病などの遺伝性症候群と診断された患者の大多数を含む研究において、完全切除後の再発リスクは2.24イベント/100人年（95％CI：1.62、2.87）であることが示されている。(Tier1) | 12 | |
| SDHB病的バリアント保有者については、一般的に5歳から、SDHA、SDHC、SDHDキャリアについては10歳から、年1回の健康診断（血圧を含む）と生化学的スクリーニングを開始することが提案される。MRI（MRIが容認し得ない場合は超音波検査）と頭頸部のMRIを用いた放射線サーベイランスは、SDHBでは10歳、SDHA、SDHC、SDHDキャリアでは15歳から開始し、生化学検査が正常であれば2～3年ごとに繰り返す必要がある。生化学的検査が異常であれば、MRI検査を早期に行うことになる。 | 17 | |
| 回避すべき事項 | 回避すべき事項 遺伝性PGL/PCC症候群の浸透率は、高地に住んでいる人や低酸素状態に慢性的にさらされている人で増加する可能性があるとした限定的なエビデンスがある 。しかし、この非常に限定的な報告に基づいて推奨することはできない。(Tier3) | 2 |
| 慢性肺疾患を引き起こす喫煙行動は控えるべきである。(Tier4) | 2 | |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性遺伝 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 遺伝性PGL/PCCのうち、約10～44%がSDHB、約8～50%がSDHD、約2～8%がSDHC、約～2%がTHEM127、約0.6～3%がSDHA、約～1%がMAX、約～0.1%がSDHAF2に起因する。(Tier3) | 2 |
| 現時点では日本人におけるPPGL関連遺伝子の関与についてはまとまった報告がなく、欧米と比較してその解析が遅れている分野である。現在PPGL関連遺伝子解析研究(課題名「遺伝性褐色細胞腫・パラガングリオーマ症候群(HPPS)の遺伝子解析の方法と評価に関する研究」)が筑波大学の倫理委員会の承認を得て2007年から進められている。 2021年3月までの結果は以下の通りである。発端者367例中変異陽性は129例で変異陽性率は35.1%(129/367)(内訳：SDHB 59例、SDHD 30例、SDHC 2例、VHL 19 例、RET 8例、TMEM127 5例、MAX 6例)(論文未発表データ) | 16 | |
| 浸透率 | 浸透率の推定値は様々である。浸透率は当初かなり高いと考えられていたが、発端者からのバイアスが少ない大規模な研究では、浸透率がかなり低いことが示唆されている。MAX、SDHAF2、または TMEM127 病的バリアントについては、現時点で信頼できる浸透率データがない。 非発端者におけるPGL/PCCの浸透率は、SDHAでは70歳までに10%、SDHBでは60歳までに21.8-26.4%、SDHCでは60歳までに25%、SDHDでは60歳までに43.2%。発端者と非発端者に合わせたPGL/PCCの浸透率はSDHAでは70歳までに50%、SDHBでは60歳までに23.9-57.6%。（Tier3） | 2 |
| SDHDおよびSDHBの悪性PGLの有病率研究に基づく頻度は、それぞれ4％（95％CI：2-7％）および13％（95％CI：4-34％）と推定される。(Tier 1) | 5 | |
| オランダの大家族において、SDHAF2の病的バリアントを持つ45人のうち、父方由来のバリアントを持つ33人が発症し、父方由来のバリアントを持つ5人（年齢中央値42歳）は明らかなPGLを発症しておらず、母方由来のバリアントを持つ7人（年齢中央値74歳）も症状を呈していなかった。(Tier 3) | 13 | |
| SDHC病的バリアントを有する62人をまとめた報告では、77％が少なくとも1つの腫瘍を発症していたが、すべてが発端者であったことが示された。8人の発端者に着目した研究では、第一度近親者以内の親族に腫瘍を発症した者はいなかったことが示され、すべての保因者の浸透率が低いことが示唆された。(Tier 5) | 14 | |
| MAX 病的バリアントを有する 11 例（発端者 8 例、親族 3 例）、SDHA 病的バリアントを有する 37 例（発端者 29 例、親族 8 例）、TMEM127 病的バリアントを有する 29 例（発端者 20 例、親族 9 例）の前向き研究では、40 歳までの浸透率は MAX が 73%（95% CI：28～90%）、SDHA が 39%（95% CI：21～53%）、TMEM127 が 41%（95% CI：20～57%）と推定された。SDHA変異を有する親族の浸透率は、40歳までに発端者と比較して有意に低かった（13％対45％、p＜0.001）。しかし、MAX（50％対22％、p=0.26）やTMEM127（88％対33％、p=0.69）では、発端者と親族との間で浸透率の差は認められなかったが、サブグループの症例数が少ないため、これらの結果は注意して解釈する必要がある。(Tier 5) | 15 | |
| 相対リスク | 成人について相対リスクに関する情報は得られなかった。 | |
| 表現度 | MAX、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、およびTMEM127病的バリアントの年齢に応じた浸透率と表現度の差異があることや、SDHD、SDHAF2、およびおそらくMAX病的バリアントに関連した片親起源効果があることで、これらの病的バリアントを受け継いだ相当な数の患者が孤発例として認識されることが予測される。したがって、一見すると家族歴がなくても、適切な臨床評価および／または分子遺伝学的検査が両親に対して実施されない限り、遺伝性でないと認定することはできない。(Tier3) | 2 |
| SDHDの病的バリアントを母親から受け継いだ場合は、疾患を発症するリスクは非常に低いが、その発症リスク無視できるほど低くはない。父親からSDHDの病的バリアントを受け継ぐ個人は、PGL / PCCを発現するリスクが高い。(Tier3) | 2 | |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の方法 | 介入には、定期的な血漿遊離メタネフリン、または24時間尿中メタネフリン分画の測定、頭蓋骨基部から骨盤までの断層撮影(全身MRIなど)がある。 | 2 |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | 遺伝性PGL/PCC症候群におけるPCCおよび副腎外交感神経系PGLは、散発性腫瘍症例に類似した形で発症する．ほとんどの場合、カテコラミンの過剰分泌に関連するまたは腫瘍占拠に関連する徴候および症状ではじめて医学的管理となることが多い。腫瘍がまれであること、および特徴的な徴候および症状がないために、診断が遅れることがある。高血圧の発症から腫瘍の診断までの平均タイムラグは3年であり、腫瘍は偶発的に診断されることが多い。定期的なスクリーニングは、診断時に開始することが推奨され、家族の場合はそれ以前に行うことが推奨される。これらのスクリーニングは、病的バリアントを持たない一般集団よりも厳格な評価である。 | 2.4 |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | 遺伝カウンセリングと遺伝子解析は甲状腺髄様癌を合併する場合を除き自由診療である。PPGL関連遺伝子解析研究(課題名「遺伝性褐色細胞腫・パラガングリオーマ症候群(HPPS)の遺伝子解析の方法と評価に関する研究」)において2021年4月からNGSを用いた遺伝子パネル検査（FH, MAX, MEN1, NF1, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, VHL の12遺伝子）が自費診療（6.5～8万円）で実施する予定である。 | |
参考文献
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18 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」研究班編：平成21 年度研究報告書．2010, 11―22
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