| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 甲状腺髄様癌/甲状腺全摘出術（未発症） | 2 | 3C | 3A | 1 | C | 9CA-C |
| 甲状腺髄様癌/甲状腺全摘出術（発症早期） | 2 | 3C | 3A | 1 | B | 9CA-B |
| 褐色細胞腫/生化学スクリーニング | 2 | 3C | 3B | 3 | A | 11CB-A |
| 状態：多発性内分泌腫瘍症2Ｂ型（MEN2B）
遺伝子：RET |
||
|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | 多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）の全病型をあわせての有病率は1/30,000 から 1/35,000 と推定されている．MEN2BはMEN2の約5％を占めるが，MEN2B自体の有病率は不明である． | 1-3 |
| 臨床像（症候/症状） | MEN2Bは甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）と褐色細胞腫（pheochromocytoma, PHEO）の罹患リスクが高まる疾患である．MEN2Aとは対照的に，原発性副甲状腺機能亢進症のリスクは上昇しない．MEN2Bはまた粘膜神経腫，厚い口唇を伴う特徴的な顔貌，消化管の神経節腫，マルファン様体型といった特徴を伴う． | 1-5 |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） | MEN2患者では散発例に比べて若年でMTCを発症し，しばしば多巣性，両側性に加えC細胞過形成を伴う．MEN2Bでは，全例が悪性度の高いMTCを若年で，典型例では乳児期や幼児期の早期に発症する．1歳前に甲状腺全摘出術を受けなかったMEN2B患者は若年のうちに転移性MTCを発症する．甲状腺全摘出術を行わないMEN2B患者の平均死亡時年齢は21歳である． MEN2B患者は粘膜神経腫や特徴的な顔貌から乳幼児期に診断されることもある． | 1-5 |
| 日本人MEN2B患者のデータおよび最近報告された多施設共同研究の結果によれば，MEN2BにおけるPHEOの浸透率はほぼ100％と考えられる． | 9.10 | |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 | すべてのMEN患者は予防的甲状腺全摘出術を受けるべきである．手術のタイミングは，RET変異のリスク分類とMTCの悪性度リスクに関する他の指標に基づいて決められる．MEN2Bに関連するRET変異は“highest risk”に分類され，生後1年以内の甲状腺全摘出術が推奨される．早期の予防的甲状腺全摘出術の目的は完治率の低下を招く転移を生じる前に介入することである． (Tier 1) | 2.6 |
| 1歳前の予防的甲状腺全摘出術は高い確率で治癒（長期の寛解）が期待できる． | 10 | |
| 日本では，MEN2Aに関連するRET変異保持者に対し，未発症の段階での予防的甲状腺全摘出術は行わず，血中カルシトニンや頸部超音波検査により発症が確認された早期の段階で手術を行っている．MEN2Bでは家族例が少ないため，RET変異保持者に対する予防的甲状腺全摘出術に関しては十分な経験の蓄積がない． | ||
| サーベイランス | PHEOのサーベイランスには年1回の血中遊離メタネフリン/ノルメタネフリンもしくは24時間蓄尿によるメタネフリン/ノルメタネフリンの測定を含むべきである．PHEO発症の好発年齢を考慮し，MEN2B患者におけるサーベイランスは11歳から開始することが推奨される． (Tier 2) | 2.6 |
| 母と胎児の両方に高いリスクとなるので，MEN2に関連したRET変異を持つ女性が挙児を希望しているもしくは妊娠している時は，PHEOの存在を否定することが必要である． (Tier 2) | ||
| 家族の疾患管理 | MENの家族歴がある者にはRET遺伝学的検査を提供すべきである．MEN2B罹患者の子に対しては，検査は生後すぐに実施すべきである． (Tier 1) | 2.6 |
| 回避すべき事項 | 動物による研究で甲状腺C細胞腫瘍との関連が認められたため，リラグルチドや類似の糖尿病治療薬はMEN2患者には禁忌である．ただしヒトにおける関連性は不明である． (Tier 2) | 7.8 |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性遺伝 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 少なくとも98％以上のMEN2患者でRET遺伝子の病的バリアントが同定される．MEN2Bに関連するRET遺伝子の病的バリアントの頻度に関する情報は得られていない (Tier 3) | 5 |
| 浸透率または相対リスク | MEN2Bの関連腫瘍の浸透率は，MTCが100％，PHEOが50-60％，神経腫が100％，巨大結腸症が60％，マルファン様体型が60－80％である．PHPTはまれである． (Tier 3) | 2.3.5 |
| MTCの浸透率は100％である．(Tier 3) | ||
| PHEOの浸透率はほぼ100％である．(Tier 3) | 9.10 | |
| 相対リスクに関する情報は得られていない． | ||
| 表現度 | 同一の病的バリアントを有する患者でも，疾患の進展は多彩である．同一家系内であっても，疾患の自然歴は多彩でありうる． (Tier 2) | 3 |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の性質 | 本レポートで取り上げた推奨には，潜在的なリスクを有する侵襲的手術である予防的甲状全摘出術，および重荷になりうる定期的な生化学スクリーニングが含まれる． | |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | MEN2Bに伴う典型的なMTCは，散発性MTCに比べてより悪性度が高く，かつずっと早期に発症するので，推奨されている臨床的ケアのもとでの臨床診断から漏れる可能性が高い． (Tier 3) | 5 |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | すでにMTCと診断されている患者に対するRET遺伝学的検査は保険収載されている．PHEOや他の病変のみを発症している患者に対する，あるいは変異が同定された患者の血縁者に対する遺伝学的検査は保険適用ではない． | |
参考文献
1. Multiple endocrine neoplasia type 2B. Orphanet encyclopedia, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=247709
2. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the american thyroid association. Thyroid. (2009) 19(6):565-612.
3. Niederle B, Sebag F, Brauckhoff M. Timing and extent of thyroid surgery for gene carriers of hereditary c cell disease--a consensus statement of the european society of endocrine surgeons (eses). Langenbecks Arch Surg. (2014) 399(2):185-97.
4. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA Jr, Marx SJ. Guidelines for diagnosis and therapy of men type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. (2001) 86(12):5658-71.
5. F Giusti, F Marini, ML Brandi. Multiple endocrine neoplasia type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2015 Feb 12]. In: RA Pagon, MP Adam, HH Ardinger, et al., editors. GeneReviewsR [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1538
6. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, Lee N, Machens A, Moley JF, Pacini F, Raue F, Frank-Raue K, Robinson B, Rosenthal MS, Santoro M, Schlumberger M, Shah M, Waguespack SG. Revised american thyroid association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. (2015) 25(6):567-610.
7. Medical services commission. diabetes care. victoria (bc) british columbia services commission. Other. (2010) Website: www.guideline.gov/content.aspx?id=38898
8. Diagnosis and management of type 2 diabetes mellitus in adults. bloomington (mn) institute for clinical systems improvement (icsi). Other. (2012) Website: https://www.icsi.org/_asset/3rrm36/Diabetes.pdf
9. Imai T, Uchino S, Okamoto T, Suzuki S, Kosugi S, Kikumori T, Sakurai A; MEN Consortium of Japan. High penetrance of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia 2 caused by germ line RET codon 634 mutation in Japanese patients. Eur J Endocrinol. (2013) 168(5): 683-687.
10. Castinetti F, Waguespack SG, Machens A, Uchino S, Lazaar K, Sanso G, Else T, Dvorakova S, Qi XP, Elisei R, Maia AL, Glod J, Lourenco DM Jr, Valdes N, Mathiesen J, Wohllk N, Bandgar TR, Drui D, Korbonits M, Druce MR, Brain C, Kurzawinski T, Patocs A, Bugalho MJ, Lacroix A, Caron P, Fainstein-Day P, Borson Chazot F, Klein M, Links TP, Letizia C, Fugazzola L, Chabre O, Canu L, Cohen R, Tabarin A, Spehar Uroic A, Maiter D, Laboureau S, Mian C, Peczkowska M, Sebag F, Brue T, Mirebeau-Prunier D, Leclerc L, Bausch B, Berdelou A, Sukurai A, Vlcek P, Krajewska J, Barontini M, Vaz Ferreira Vargas C, Valerio L, Ceolin L, Akshintala S, Hoff A, Godballe C, Jarzab B, Jimenez C, Eng C, Imai T, Schlumberger M, Grubbs E, Dralle H, Neumann HP, Baudin E. Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan 16. pii: S2213-8587(18)30336-X. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30336-X. [Epub ahead of print]