| 結果/介入 | 重症度 | 浸透率 | 有効性 | 介入の程度 とリスク |
アクセス性 | スコア |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 心臓突然死 /植込み型除細動器（ICD） | 3 | 2N | 3N | 2 | A | 10NN |
| 状態：家族性肥大型心筋症
遺伝子：ACTC1, CSRP3, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, PRKAG2, TNNI3, TNNT2, TPM1 |
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|---|---|---|
| 項目 | エビデンスに関する説明 | 参考文献 |
| 1.病的アレルを有する人の健康への影響 | ||
| 遺伝性疾患の有病率 | 肥大型心筋症（HCM）は、頻度の高い遺伝性心血管系疾患である。一般集団における有病率は500人に1人と推定され、米国では少なくとも60万人が罹患していることに相当する。 | 1,2,3,4 |
| 1998年の日本における全国疫学調査では、全国推計患者数は21,900人、有病率は人口10万人あたり17.3人である。また、HCM患者の男女比は2.3:1と男性が多く、年齢別分布は男女共に60~69歳にピークを示した。しかし，HCMは無症状で経過する例が多いことなどから、有病率の算出には一般住民コホート研究による推定が必要とされている。 | 23 | |
| 臨床像（症候/症状） | HCMは、負荷症状を伴わない状態での肥大（通常は左心室肥大（LVH））を特徴とする、原発性心疾患である。HCMの臨床症状は、無症状のLVHから進行性心不全、心臓突然死（SCD）まで多岐にわたる。進行性の心室駆出不全は、不整脈による動悸、うっ血性心不全、および突然死を引き起こす可能性がある。その他の症状としては、呼吸困難、失神、虚脱、動悸、胸痛などがある。症状は運動によって直ぐに誘発される可能性がある。 | 1,2,3,4,5 |
| 日本では、HCMは、「（1）左室ないしは右室心筋の肥大と（2）心肥大に基づく左室拡張能低下を特徴とする疾患群」と定義される。臨床的にHCMは。心エコー検査もしくは心臓MRI（Cardiac MRI; CMR）で。15mm以上の最大左室壁厚（HCMの家族歴がある場合は13mm以上）で定義される。 | 23 | |
| 日本では、2005年特発性心筋症調査班により表現型に応じて、閉塞性HCM（HOCM）、非閉塞性HCM(non-obstructiveHCM)、心室中部閉塞性HCM(MVO)、心尖部HCM（apicalHCM）、拡張相HCM（D-HCM）に分類がなされている。また、海外に比し日本では心尖部HCMの頻度が多いとされる。 | 23 | |
| 自然歴（重要なサブグループおよび生存/回復） | HCMは多様な臨床症状と経過を持つ異質性のある心臓疾患であり、乳児期から超高齢者まですべての年齢層で発症するが、LVHに関しては思春期または青年期に現れることが多い。HCMは当初、死亡率が高いと考えられていたが、現在では、ほとんどの患者が比較的軽症で、大きな治療を必要とせずに、通常の余命を全うできると認識されている。一部の患者では、HCMは重篤な疾患合併症を伴い、疾患の進行や若年死につながる可能性がある。少数のHCM患者では、心室頻拍・心室細動に関連したSCDのリスクが高くなる（多くの場合、思春期または若年成人に発症）。HCM 患者の約 5～10％が末期心不全に進行する。末期疾患を有する患者の年間死亡率は11％と推定される。ある地域ベースの研究では、年間死亡率は1％の範囲であることが示唆されている。HCMは、競技選手を含む35歳未満の個人におけるSCDの最も一般的な器質的原因である。病的バリアントを持ち、表現型を持たない人の自然経過に関するデータは非常に少ないが、最近の研究では、臨床的に症状が無い保因者のほとんどが良性の臨床経過をたどっていることが示唆される。 | 1,2,3,4,6 |
| 2002年の日本における大規模な疫学調査では，HCMの年間死亡率は2.8％であり、死因としては不整脈が31.9％、心不全が21.3％であった。近年の地域在住HCM患者の予後に関する検討では、治療法の進歩も相まって0.5～1.5％/年程度の死亡率と報告されている。 | 23 | |
| サルコメア遺伝子のバリアントを有するHCM症例は、それらを有さないHCM症例と比較して左室肥大の程度はより重度であり、心筋組織内の微小循環障害や心筋線維化の程度がより高度であることが知られている。わが国の多施設共同研究でも、サルコメア遺伝子のバリアントを有するHCM症例では、バリアントの非保有症例と比較して心血管イベントの発生率が有意に高率であることが報告されている。 | 23 | |
| 2. 予防的介入の効果 | ||
| 患者の管理 | 現在のところ、病気の発生を予防または減少させる治療法や、発生した病変を回復させる治療法は存在しない。 | 1 |
| HCMのすべての症例において、心筋疾患の診断、遺伝学、リスク層別化、管理の各専門家による分野横断的なチームがある専門機関での評価を検討すべきである。(Tier 2) | 6 | |
| すべての患者は初期評価時に包括的なSCDリスク分類を受けるべきである。複数のリスク因子を有する患者では、突然死のリスクが大幅に増加するため、予防的治療を検討する必要がある。268人のHCM患者を対象とした研究では、2つ以上のリスク因子を有する患者は，リスク因子が1つまたは全くない患者に比べて、突然死による6年生存率が低かった（72％対94％）。突然死するHCM患者のうち、現在認められているリスクマーカーのいずれもない患者はわずか(約3％)であり、非侵襲的な臨床マーカーにより、ほとんどのハイリスク患者を特定することが可能である。(Tier 1) | 2 | |
| SCD のリスク層別化は、ICD 治療を受けていない HCM 患者に対して、定期的（12～24 ヶ月）に行うのが妥当である。HCM 患者における ICD植込みの指針となるようなランダム化比較試験（RCT）や検証された前向き予測モデルは存在しない。代わりに、臨床的特徴と予後の関係を明らかにした観察的、後ろ向きコホートの観察研究に基づいた推奨がなされている。(Tier 2) | 2,6 | |
| SCD の主要なリスク因子（例えば、第1度近親に HCM によると推定される突然死の既往歴がある、運動時の血圧反応の異常、左室壁厚の低下など）が 1 つ以上ある患者に植込み型除細動器（ICD）を推奨するのは妥当である。ICD植込みHCM患者を対象とした国際的な多施設共同レジストリでは、従来のリスク因子のうち1つ以上が該当する一次予防目的のICD植込み患者では、年間4％の割合で適切なICD治療が行われていた。様々なタイプのHCM患者においても、ICD治療はVT/VFを止めるのに有効であった。(Tier 2) | 2,3,4,6,7,8 | |
| スウェーデンの ICD レジストリでは、ICD を装着した HCM 患者 342 例の全死因死亡率が、年齢と性別をマッチさせたスウェーデンの一般集団の平均追跡期間 5.4 年の死亡率よりも大きいことがわかった（標準化死亡比：3.4（95% CI：2.4-4.5；p＜0.0001））。しかし、ICDにより、この集団では若年不整脈死はほとんどなくなっており、突然死した患者は2人だけであった（ICD停止後もしくは摘出後に死亡した）。主な死因は、HCMに起因する心不全であった。このHCM集団における遺伝的背景は報告されていない。(Tier 5) | 9 | |
| ICDの1次予防目的の植込み対象患者の同定はいまだ十分ではなく、特に日本人における今後のさらなる知見の蓄積が必要である。 ガイドラインにおいて、「最近の心原性あるいは原因不明の失神」と「左室壁厚30mm以上の著明な肥大」のどちらか1つを有している場合はICD植込み適応（1次予防）とした。それ以外にもリスク因子によってはICD植込みが推奨される場合がある。詳細はガイドラインのICD植込み適応フローチャート参照。 | 23 | |
| 医療者は、感染性心内膜炎の予防に関する明確で一貫性のある情報をHCM患者に提供すべきである：予防的な抗生物質使用の利点とリスク（予防的投与がなぜ推奨されなくなったかの理由を含む）、口腔内の健康を維持することの重要性、感染性心内膜炎の症状に関する教育、ボディピアスやタトゥーなどの非医療処置を含む侵襲的処置のリスクなど、感染性心内膜炎のリスクがある人に何らかの感染が生じた場合には、心内膜炎発症のリスクを減らすために、速やかに検査し、治療する必要がある。(Tier2) | 10 | |
| HCMを持つ妊婦が人工妊娠中絶を希望する場合は、(患者の許可を得て)病院に紹介し、循環器専門医と相談の上、入院して処置を行うべきである(Tier 2)心内膜炎発症のリスクを減らすために、速やかに検査し、治療する必要がある。(Tier2) | 6,11 | |
| HCMの多くは妊娠に耐えうるが、おおよそ2～4割に心血管合併症を認める。母体突然死の報告もあり、SCDの濃厚な家族歴や最大壁厚が30mm以上の症例であったことから、HCMにおける突然死のリスク因子をもつ女性では、注意深い妊娠前評価とカウンセリング、必要に応じて抗不整脈薬治療や植込み型除細動器治療などを事前に行う。 | 23 | |
| 多くの女性患者が、HCMと診断されたときに抑うつ、不安症状を伴い、自責の念を感じるとの報告があるため、HCMの診断後、妊娠可能な年齢にある女性患者とパートナーは、妊娠。出産に対するカウンセリングを受けることが望ましい。 | 23 | |
| HCM患者にはβ遮断薬やカルシウム拮抗薬が有効である可能性がある。しかしながら、これらの薬剤が臨床転帰を変化させることの有用性は、閉塞を伴うか否かにかかわらず無症状のHCM患者の管理においては十分に確立されていない。(Tier 2) | 2,3,6 | |
| 全く無症状のHCM患者、特に誘発を行っても圧較差を認めない非閉塞性HCM患者に対する確立した薬物治療のエビデンスはない。併存疾患の治療は心不全のステージを進めないために有用かもしれない。また、現時点で無症状であっても定期的な経過観察は必要である。 | 23 | |
| ジルチアゼム（カルシウムチャネル遮断薬）の使用について、心血管症状や併発疾患を伴わない、サルコメア遺伝子に病的または病的の可能性のあるバリアントを有する38人を対象に検証したRCTのパイロット試験では、参加者の平均年齢は 15.8 歳（範囲：5～39 歳）で、治療期間の中央値は 756 日間であった。この試験では、心拍数と血圧に群間で有意差は認められなかったが、初期LVリモデリングはジルチアゼム治療群で改善された（p＜0.001）。研究期間中に4人の参加者が明らかなHCMを発症した（各治療群で2人）。(Tier 5) | 12 | |
| HCM患者において妊娠は禁忌ではないが、女性患者は妊娠のリスクを慎重に評価すべきである。専門的な母体/胎児医療と妊娠前のリスクカウンセリングが推奨される。ほとんどの患者では、予定誘発経膣分娩が第一選択として推奨されている。(Tier2) | 2,6 | |
| 妊娠可能な年齢のすべての女性において、安全で効果的な避妊についてのカウンセリングが望ましい。(Tier2) | 6 | |
| サーベイランス | 病的バリアントを持ち、HCM表現型を有さない患者では、患者の年齢と臨床症状の変化をふまえて、定期的に（成人では1～5年ごと）診察、ECG、経胸壁心エコー（TTE）を行うことが推奨される。235人を対象とした研究では、初回の心評価時に無症状のMYBPC3バリアント保有者のほぼ4分の1がHCMと臨床的に診断されたことが明らかになった。SCDのリスク因子が高頻度に認められ、11％のバリアント保有者にSCDの危険があった。別の研究では、遺伝子解析によりHCM関連病的バリアントが同定された76人について、より網羅的に調べた結果、41％の患者が臨床的上HCMの診断となった。(Tier 1) | 2,6 |
| HCM患者の初期評価では、動悸やふらつき発症時の心室頻拍（VT）を検出し、ICD適応の対象となる患者を特定するために、24～48時間の携帯型（ホルター）心電図モニタリングが推奨される。通常の携帯（ホルター）24時間心電図モニタリングでは、非持続性の心室頻拍（多くの場合、無症状）が成人HCM患者の20～30％に認められる。(Tier 1) | 2,6 | |
| 心筋固有の拡張機能障害の検出と左室充満圧の評価が、拡張機能の総合評価として推奨される。(Tier 2) | 6 | |
| 一般的な臨床検査は、重症心不全患者において心室機能障害の原因となるか、もしくは悪化させる要因となる心外疾患（例えば、甲状腺疾患、腎機能障害、糖尿病）および二次的な臓器機能障害の検出に有用である。臨床検査の一次スクリーニングには、血液学的検査、グルコース、心筋逸脱酵素（クレアチンキナーゼ(CPK)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST/GOT)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/GPT)、乳酸脱水素酵素(LDH）、腎機能検査、肝機能検査、pH、電解質、尿酸を含むべきである。(Tier2) | 6 | |
| 症状にかかわらず、運動耐容能の低下度の重症度とメカニズム、および収縮期血圧の変化を評価するために、呼気ガス分析を伴う心肺運動負荷試験（利用できない場合は標準的なトレッドミルまたは自転車エルゴメーター試験）を検討すべきである。(Tier 2) | 6 | |
| HCMを有する妊婦では、胎児徐脈のサーベイランスを強化する必要がある。(Tier 2) | 6 | |
| 家族にHCM患者が存在するものの、現在心肥大を認めない場合、成人では少なくとも5年に1度、急速に肥大が進む場合もある20歳以下では、1～1.5年に1度程度の評価が望ましい。 | 23 | |
| 回避すべき事項 | 心室の閉塞性の程度を悪化させる可能性があるため、高用量の利尿薬、血管拡張薬（静脈系・動脈系）の使用を避けるべきである。 (Tier 2) | 2 |
|
病的バリアントを有し、明らかな左室肥大を認めない無症状のHCM患者において、HCM に関連した突然死の家族歴がない場合には、競技への参加は妥当である。参加を希望する者は、現地の法体系*、同定されているバリアントの種類、スポーツの種類を考慮して、個別にアドバイスを受けるべきである。概して、HCMの確定診断されているか、HCMの診断に至る明白な臨床症状（すなわち、左室肥大の疾患表現型）を呈しているアスリートは、低強度のスポーツを除いて、ほとんどの競技スポーツに参加すべきではない。(Tier2)
*主に突然死が発生した場合の法的な扱い |
6,13 | |
| スプリント（短距離走）のような急で激しい運動や、重量挙げのような激しい等尺性運動を避けること。極端な環境での運動を避け、十分な水分補給を維持すること。(Tier2) | 2 | |
| HCM患者では、症状や左室流出路圧較差の有無にかかわらず、一部の軽いスポーツ（ビリヤード、ボーリング、ゴルフなど）を除き、競技スポーツは禁止する。とくにHCM患者のうち、失神や突然死のリスクの高い患者では注意を要する。症状がなく、突然死のリスクが認められない場合は、健康的な生活を維持するための適度な運動を行うことが望ましい。慢性心不全症状を呈する患者では、心肺運動負荷試験の結果に基づいた、安全で効果的な運動を行うことが推奨される。 | 23 | |
| HCMについてはその他にも様々なリスクファクターが知られており、症状の出現やSCDを防ぐため日常生活で気を付ける点がガイドラインに記載されている。また、精神面に関する注意点についても記されているためガイドライン参照。 | 23 | |
| 3. 健康危害が生じる可能性 | ||
| 遺伝形式 | 常染色体優性遺伝形式 | |
| 遺伝子変異（病的バリアント）の頻度 | 思春期および成人のHCM患者の最大60％は、心筋サルコメア構造蛋白をコードする遺伝子（MYBPC3、MYH7、TNNT2、TNNI3、TPM1、MYL3）の病的バリアントによって引き起こされる常染色体優性遺伝形式である。成人症例の5～10％は、他の遺伝子バリアントによって引き起こされ、そのうち１％はPRKAG２に関連する。(Tier3)
HCMの症例のうち、どれくらいの症例がACTC1またはCSRP3の病的バリアントに起因するかは不明である。(Tier 4) |
1,6 |
| HCMでは、明らかな家族歴を有する患者の約半数、家族歴がないか不明な患者の約15％で、サルコメア構成要素等をコードする遺伝子のいずれかに変異が検出されこれらの蛋白の異常がHCMの原因になりうることが判明している。同定される変異のなかでは、心筋βミオシン重鎖遺伝子（MYH7）と心筋ミオシン結合蛋白C遺伝子（MYBPC3）の2者が多くを占めている。 | 23 | |
| 浸透率 | 特定の遺伝子とHCMの予後との関連について一致した見解はない。(Tier 5) | 14 |
| 遺伝子変異についても臨床転帰との関連性について調べられてきているが、現時点では突然死の予測性はまだ確立していない。 | 23 | |
| HCMの浸透率は、遺伝子型と患者の年齢により異なる。HCM発端者の親族を対象とした複数の小規模な研究では、心臓評価に基づくHCMの浸透率が40％以上であることが、少なくとも1つの遺伝子（MYBPC3）で明らかになっている。(Tier 5) | 15,16,17,18,19,20 | |
| SCD のリスク因子がなく、症状がないか軽度であるHCM 患者 653 例（10～75 歳）を対象とした研究では、10 年間の追跡調査の結果、突然死の累積リスクは 5.9％であった。追跡期間中に、SCDのリスク因子が出現した6％の患者に対しICDが植込まれた。この研究では，HCMの遺伝子的背景は報告されていない。(Tier 5) | 21 | |
| サルコメアをコードする遺伝子に病的バリアントを有するHCM患者の22.8％（95％CI：17.3～28.2％）が高血圧症を発症したことが、メタアナリシスで示されている。(Tier 1) | 22 | |
| 相対リスク | 成人において相対リスクに関する情報は得られなかった。 | |
| 表現度 | HCMは表現型にばらつきがあり、臨床症状は同一家族内であっても個人差がある。 | 1 |
| 4. 介入の方法 | ||
| 介入の方法 | HCM の管理には、定期的な侵襲的および非侵襲的スクリーニング検査と、リスクを伴う患者への ICD 治療の推奨が含まれる。
報告されている合併症の割合は、HCM患者の約25％がICDの誤作動を経験しており、6～13％がリードの合併症((lead complications)（折れ、外れ、過感知）を経験、4～5％がデバイス関連の感染症を発症し、約2～3％が出血や血栓症の合併症であった。 |
2 |
| 5. 推奨されるケアにおいて，発症前のリスクや徴候が見逃される可能性 | ||
| 臨床的に見逃される可能性 | 一般的な集団スクリーニングの推奨事項は、HCM患者個人に対しては不十分である。SCDが疾患の最初の症状となる可能性がある。 | 1 |
| 6. 遺伝学的検査へのアクセス | ||
| 遺伝学的検査 | 遺伝学的検査としては保険収載されていない。 | |
| 心筋症の遺伝子解析はまだ限られた施設での研究段階の部分が多く、わが国においては臨床の場で日常的には行われていないのが現状である。 | 23 | |
参考文献
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